Postado em 08/05/2020 18:27 - Edição: Marcos Sefrin

Uma reação imunológica enlouquecida parece estar ligada aos casos mais graves da pandemia de Covid-19. Aqui está o que acontece.

nquanto os casos do Covid-19 enchem os hospitais, entre os mais doentes e com maior probabilidade de morrer, estão aqueles cujos corpos reagem de maneira catastrófica e marcante. As células imunes inundam e atacam os pulmões que deveriam proteger. Vazamento de vasos sanguíneos; o próprio sangue coagula. A pressão sanguínea cai e os órgãos começam a falhar.

Tais casos, médicos e cientistas acreditam cada vez mais, são devidos a um sistema imunológico exagerado - de modo que prejudica em vez de ajudar.

Normalmente, quando o corpo humano encontra um germe, o sistema imunológico ataca o invasor e depois se retira. Mas, às vezes, esse exército ordenado de células que empunham armas moleculares fica fora de controle, transformando-se de soldados obedientes em uma multidão indisciplinada, com tochas e forcados. Embora existam testes e tratamentos que possam ajudar a identificar e reprimir essa insurreição, é muito cedo para ter certeza do melhor curso de terapia para aqueles que sofrem uma tempestade devido ao Covid-19.

As variantes dessa reação imune hiperativa ocorrem em uma variedade de condições, desencadeadas por infecção, genes defeituosos ou distúrbios auto-imunes, nos quais o corpo pensa que seus próprios tecidos são invasores (ver caixa). Todos se enquadram no termo geral "tempestade de citocinas", nomeado porque substâncias chamadas citocinas agitam a corrente sanguínea. Essas pequenas proteínas - existem dezenas - são os mensageiros do exército imunológico, transitando entre células com vários efeitos: alguns pedem mais atividade imunológica; alguns pedem menos.

 CRÉDITO: SABPHOTO / SHUTTERSTOCK

Storm central

Uma tempestade de citocinas ocorre em uma variedade de condições:

A síndrome de ativação de macrófagos (SAM) geralmente ocorre em pessoas com um distúrbio autoimune, como lúpus , artrite juvenil ou doença de Still .

A linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) é uma condição genética que causa a produção de muitas células imunes ativas . É mortal em bebês, mas pode ser tratado com um transplante de medula óssea, que substitui o sistema imunológico defeituoso por um funcional.

As infecções virais - como o vírus Epstein-Barr, citomegalovírus e outros vírus do herpes - podem desencadear uma tempestade de citocinas , às vezes chamada de HLH ou MAS reativo.

Sepse , uma infecção no sangue, também pode ser um gatilho .

Leucemia e linfoma são cânceres de sangue que às vezes criam uma tempestade de citocinas .

A síndrome de liberação de citocinas se desenvolve em algumas pessoas com leucemia que recebem imunoterapia , como anticorpos infundidos ou células imunológicas .

A doença do enxerto contra o hospedeiro ocorre quando a medula óssea transplantada produz células imunes que atacam os tecidos do receptor. Os cientistas suspeitam que uma tempestade de citocinas esteja subjacente à condição .

Aqui está o que os cientistas sabem sobre tempestades de citocinas e o papel que elas desempenham no Covid-19.

Tempestade crescente

Quando as citocinas que aumentam a atividade imune se tornam muito abundantes, o sistema imunológico pode não ser capaz de parar a si próprio. As células imunes se espalham para além das partes do corpo infectadas e começam a atacar tecidos saudáveis, devorando glóbulos vermelhos e brancos e danificando o fígado. As paredes dos vasos sanguíneos se abrem para permitir que as células imunes entrem nos tecidos circundantes, mas os vasos ficam tão vazados que os pulmões podem se encher de líquido e a pressão sanguínea cai. Coágulos sanguíneos por todo o corpo, bloqueando ainda mais o fluxo sanguíneo. Quando os órgãos não recebem sangue suficiente, uma pessoa pode entrar em choque, correndo o risco de danificar permanentemente os órgãos ou a morte.

A maioria dos pacientes que sofre uma tempestade está com febre e cerca da metade apresenta algum tipo de sintoma do sistema nervoso, como dor de cabeça, convulsões ou até coma, diz Randy Cron, reumatologista pediátrico e imunologista da Universidade do Alabama em Birmingham e co-pesquisador. editor do livro de 2019 Cytokine Storm Syndrome . "Eles tendem a ser mais doentes do que você espera", diz ele.

Agora, os médicos estão começando a entender as tempestades de citocinas e como tratá-las, acrescenta ele. Embora não exista um teste de diagnóstico à prova de falhas, há sinais de que uma tempestade pode estar ocorrendo. Por exemplo, os níveis sanguíneos da proteína ferritina podem subir, assim como as concentrações sanguíneas da proteína C-reativa do indicador de inflamação, produzida pelo fígado.

Tempestade de citocinas em Covid-19

As primeiras dicas de que casos graves de Covid-19 incluíam uma tempestade de citocinas saíram de hospitais chineses perto do epicentro do surto. Os médicos de Wuhan, em um estudo com 29 pacientes, relataram que níveis mais altos das citocinas IL-2R e IL-6 foram encontrados em infecções mais graves por Covid-19 .

A IL-6 também foi um indicador precoce de uma condição semelhante a uma tempestade de citocinas em uma análise de 11 pacientes realizada por médicos em Guangdong. Outra equipe, analisando 150 casos em Wuhan, descobriu que uma série de indicadores moleculares para uma tempestade de citocinas - incluindo IL-6, PCR e ferritina - eram mais altos naqueles que morreram do que naqueles que sobreviveram .

E os imunologistas de Hefei relataram resultados semelhantes entre os pacientes que morreram, além de altos níveis de células imunológicas ativas e prejudiciais que expelem citocinas perigosas no sangue de pacientes do Covid-19 que necessitaram de tratamento intensivo.

Tempestades de citocinas também estão acontecendo entre os pacientes nos EUA. "Eu já vi muito disso", diz Roberto Caricchio, chefe de reumatologia da Temple University, na Filadélfia. Dados precisos ainda não foram divulgados, mas ele diz que uma “fração considerável” - talvez 20 a 30% - dos pacientes com casos graves e sintomas pulmonares apresenta sinais de uma tempestade de citocinas.

A imagem ainda está se juntando. "Covid é - talvez - uma tempestade de citocinas relativamente única", diz Cron. As taxas de coagulação do sangue parecem ir além daquelas frequentemente vistas em outras condições de tempestade, mas os níveis de ferritina não atingem os mesmos níveis altíssimos. No Covid-19, os médicos podem observar células imunológicas atacando os pulmões tão cedo e com tanta severidade que se forma um tipo de tecido cicatricial chamado fibrose. "Parece que acontece rapidamente com esse vírus."

Não é a primeira vez que uma tempestade de citocinas é ligada a uma pandemia. Os cientistas suspeitam que tempestades de citocinas tenham causado muitas das mortes na pandemia de gripe de 1918 e no surto de SARS em 2003 , um vírus relacionado ao que causa o Covid-19.

“Covid é - talvez - uma tempestade de citocinas relativamente única. Parece acontecer rapidamente com esse vírus. ” RANDY CRON

Mais recentemente, Cron e colegas analisaram 16 casos fatais, entre 2009 e 2014, da gripe pandêmica H1N1 "suína" - um novo vírus da gripe que surgiu em 2009 e que se tornou um dispositivo elétrico durante a temporada de gripe. Até quatro quintos desses pacientes preenchiam os critérios padrão para uma tempestade de citocinas. Além disso, vários tinham variantes genéticas que poderiam ter aumentado a probabilidade de reação exagerada do sistema imunológico .

Dois pacientes, por exemplo, tiveram mutações no gene PRF1 , que produz uma proteína chamada perforina. Feito por certas células do sistema imunológico, o perforin abre buracos em outras células infectadas para destruí-las . Mutações no gene perforin impedem o processo, mas essas células imunológicas - conhecidas como células assassinas naturais - não param de tentar. "Eles continuam batendo a cabeça contra isso, secretando todas essas citocinas, e você recebe uma tempestade de citocinas", diz o colaborador do estudo Grant Schulert, reumatologista pediátrico do Cincinnati Children's Hospital Center, que co-escreveu uma visão geral de um tipo de tempestade e possíveis tratamentos na Revisão Anual de Medicina .

VOCÊ PODE GOSTAR

SAÚDE E DOENÇA

Aproximando-se do novo coronavírus

SAÚDE E DOENÇA

Um problema antigo: como as respostas imunológicas enfraquecem com a idade

SAÚDE E DOENÇA

Vigilância digital de doenças: rastreando uma pandemia

SAÚDE E DOENÇA

Dentro do banco com biodados de 500.000 britânicos

E cinco dos pacientes examinados por Cron e colegas carregavam mutações em um gene chamado LYST , que causa defeitos no tráfico de lixo celular. Isso interrompe a atividade da perforina e impede que as células imunes respondam adequadamente aos invasores. Um punhado de outros teve mutações que os cientistas suspeitam que também possam influenciar a função imunológica.

É possível, diz Cron, que essas ou outras mutações semelhantes possam explicar por que cerca de 20% das pessoas obtêm uma versão grave ou crítica do Covid-19 , enquanto outras apresentam sintomas mais leves ou até mesmo nenhum sintoma. Aqueles cujos genomas carregam essa mutação podem, sem saber, possuir um sistema imunológico preparado para sair do controle, para que fiquem mais doentes do que todos os outros.

"É difícil combater infecções quando o sistema imunológico está sendo destruído", diz Cron.

Domando a tempestade

A solução, então, pode ser acalmar a resposta imune violenta. Os esteróides são frequentemente a primeira escolha de tratamento. Eles agem amplamente para amortecer o sistema imunológico - mas, é claro, esse sistema é necessário em menor intensidade para combater invasores. No caso do Covid-19, ainda não está claro se os esteróides são benéficos ou prejudiciais, diz Cron.

Existem também medicamentos que interferem com citocinas específicas. Se os esteróides são uma bomba atômica, essas drogas são alvo de ataques de mísseis. A idéia é que eles deixem a boa resposta imune intacta.

Por exemplo, o anakinra (Kineret) é uma versão modificada de uma proteína humana natural que bloqueia os receptores da citocina IL-1. É aprovado pela FDA para artrite reumatóide e uma doença inflamatória multissistêmica em bebês . E o emapalumab (Gamifant), um anticorpo que sufoca a citocina interferon-gama, é aprovado para pessoas que são geneticamente predispostas a uma tempestade de citocinas .

"O maior truque na tempestade de citocinas é apenas reconhecê-lo." GRANT SCHULERT

Evidências iniciais, novamente da China, indicam que o anticorpo tocilizumabe (Actemra) pode ser benéfico no Covid-19. Este anticorpo obstrui o receptor da IL-6, impedindo que as células recebam a mensagem da IL-6. O tocilizumab é normalmente usado no tratamento da artrite e no alívio de tempestades de citocinas em pacientes com câncer que recebem imunoterapia . No início de fevereiro, médicos de dois hospitais da província de Anhui o testaram em 21 pacientes com Covid-19 grave ou crítico. Febre e outros sintomas foram substancialmente reduzidos em poucos dias. Os níveis de proteína C-reativa caíram na maioria dos pacientes. Dezenove pacientes receberam alta em cerca de duas semanas .

Os pesquisadores estão iniciando vários ensaios clínicos de bloqueadores de citocinas para o Covid-19. O tocilizumabe está sendo estudado na Itália e na China ; o tocilizumabe e o sarilumabe (Kevzara), outro anticorpo contra o receptor da IL-6 usado na artrite reumatóide , estão sendo testados na Dinamarca ; e emapalumab e anakinra estão sendo julgados na Itália .

Na Filadélfia, o hospital de Caricchio está participando de um teste de sarilumabe. Se os pacientes não quiserem correr o risco de estar no braço do placebo, os médicos também prescrevem tocilizumabe, outros tratamentos anti-citocinas ou esteróides. Um paciente que teve doença pulmonar e uma tempestade de citocinas melhorou bastante no tocilizumab, diz Caricchio. É importante que os médicos desenvolvam um plano de tratamento para atacar a forte tempestade de citocinas e a infecção viral que a causou, acrescenta ele.

Mas, para que qualquer tratamento funcione, os médicos devem pegar a tempestade que está acontecendo. "O maior truque na tempestade de citocinas é apenas reconhecê-lo", diz Schulert. Ele, Caricchio e Cron recomendam que todo mundo doente o suficiente para ser hospitalizado com Covid-19 faça um teste barato de ferritina no sangue. Todos os três hospitais instituíram esses testes, assim como muitos outros centros médicos acadêmicos, dizem eles.

As diretrizes provisórias dos Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças, atualizadas em 3 de abril, mencionam que altos níveis de PCR e ferritina podem estar correlacionados com doenças mais graves ; As diretrizes da Organização Mundial da Saúde não mencionam marcadores para uma tempestade de citocinas .

Quanto mais cedo os médicos puderem tratar a tempestade, melhores serão os resultados, diz Cron. "Se o seu sistema imunológico está matando você, então você precisa fazer alguma coisa."

10.1146 / knowable-041020-1

MATÉRIA FEITA POR  Amber Dance 04.10.2020

Ref.: https://www.knowablemagazine.org/